Encefalopatía epiléptica 9 - PCDH19

La Encefalopatía Epiléptica relacionada con PCDH19 (PCDH19) es un síndrome epiléptico y del neurodesarrollo genético, muy específico y poco común, que afecta casi exclusivamente a las mujeres.

Anteriormente se la conocía como Epilepsia ligada al cromosoma X con Retraso Mental o Epilepsia Infantil Familiar con Crisis Febriles y más (EEFCE).

🧬 Gen y Mecanismo

• Gen PCDH19: La causa es una mutación en el gen PCDH19, que se localiza en el cromosoma X. Este gen codifica una proteína de adhesión celular llamada Protocadherina 19.

• Función de la Proteína: La Protocadherina 19 es crucial para la adhesión, migración y comunicación de las neuronas, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro. Se cree que su disfunción interfiere con la formación de circuitos neuronales funcionales.

• Patrón de Herencia Inusual (Mosaicismo Celular): El mecanismo por el cual el gen mutado causa la enfermedad es único y explica la preponderancia femenina:

  • Mujeres (XX): Las mujeres tienen dos cromosomas X. Cuando una copia del $PCDH19$ está mutada y la otra es normal, se produce una situación de mosaicismo celular funcional en el cerebro. Algunas neuronas expresan la proteína normal y otras la mutada. La mezcla de células que no pueden interactuar correctamente se cree que provoca la inestabilidad eléctrica y las crisis. Por ello, las mujeres son las que se ven afectadas.

  • Hombres (XY): Los hombres solo tienen un cromosoma X. Si heredan el gen $PCDH19$ mutado, todas sus células cerebrales son uniformemente deficientes (no hay mezcla de células). Esto resulta en que la mayoría de los hombres con la mutación suelen ser portadores asintomáticos o solo presentan síntomas muy leves.

📋 Características Clínicas

La enfermedad se define por el inicio temprano de las crisis epilépticas y la posterior afectación del desarrollo:

1. Epilepsia

• Inicio: Típicamente entre los 3 y 36 meses de edad, a menudo desencadenada por fiebre (crisis febriles plus).

• Tipo de Crisis: Son variadas, incluyendo crisis focales y crisis generalizadas (tónicas, clónicas, tónico-clónicas).

• Patrón Característico: Las crisis suelen agruparse en racimos (clusters) que duran varios días. Estos episodios son frecuentes y, a menudo, resistentes a los medicamentos.

• Evolución: Las crisis tienden a disminuir en frecuencia o incluso resolverse durante la adolescencia, aunque la epilepsia puede persistir en algunos casos.

2. Neurodesarrollo y Cognición

• Retraso Cognitivo: La mayoría de las niñas afectadas presentan algún grado de discapacidad intelectual que varía de leve a grave.

• Problemas Conductuales: Son muy comunes y a menudo incluyen:

  • Trastornos del Espectro Autista (TEA).

  • Comportamiento impulsivo o agresivo.

  • Ansiedad y labilidad emocional.

🩺 Diagnóstico y Tratamiento

• Diagnóstico: Se sospecha por la presentación clínica (epilepsia de inicio en la infancia, crisis en racimos, afectación conductual y predominantemente femenina). Se confirma mediante el análisis genético que identifica la mutación en el gen $PCDH19$.

• Tratamiento:

  • Fármacos Antiepilépticos (FAE): El tratamiento es un desafío debido a la farmacorresistencia. Los derivados del Clorobenceno (como el Clobazam) y otros FAE de amplio espectro suelen ser de elección. El uso de hormonas esteroides (como la corticotropina o la prednisona) a veces se emplea para tratar los racimos graves.

  • Terapia Dirigida: Al tratarse de una canalopatía o una enfermedad de adhesión celular, no existe un tratamiento dirigido específico, pero el conocimiento del gen está abriendo vías para el desarrollo de terapias más precisas en el futuro.

El fenómeno del mosaicismo celular explica por qué afecta principalmente a las mujeres

El fenómeno del mosaicismo celular funcional es la clave biológica para entender por qué la mutación en el gen PCDH19 afecta de forma abrumadora a las mujeres (XX) y no a los hombres (XY), quienes típicamente solo son portadores asintomáticos.

Este mecanismo está relacionado con la forma en que se maneja el cromosoma X en las células femeninas, un proceso llamado inactivación del cromosoma X o lionización.

1. La Inactivación del Cromosoma X (Lionización)
En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, la naturaleza ha desarrollado un mecanismo para evitar que las mujeres tengan el doble de productos génicos (proteínas) en comparación con los hombres (que solo tienen un X).

Proceso: Al comienzo del desarrollo embrionario, en cada célula individual, uno de los dos cromosomas X se inactiva de forma aleatoria y permanente. Este cromosoma inactivado se condensa en una estructura inactiva conocida como el corpúsculo de Barr.
Resultado: Las mujeres son mosaicos funcionales. En algunos grupos de células, el cromosoma X heredado de la madre está activo y el del padre está inactivo, mientras que en otros grupos de células ocurre lo contrario.
2. El Mosaicismo y la Mutación PCDH19
El gen PCDH19 se encuentra en el cromosoma X. Consideremos el caso de una niña que hereda un cromosoma X con la mutación ($X^m$) y un cromosoma X normal ($X^n$):

Neuronas Activas: En algunas neuronas, el cromosoma normal (Xⁿ) permanece activo y el mutado (X^m) está inactivo. Estas neuronas producen la Protocadherina 19 normal.
Neuronas Activas: En otras neuronas, el cromosoma mutado (X^^m) permanece activo y el normal (Xⁿ) está inactivo. Estas neuronas producen la Protocadherina 19 mutada o ausente.
El cerebro de la niña es, por lo tanto, un mosaico de dos poblaciones de neuronas coexistentes: las que funcionan correctamente y las que tienen el defecto genético.

3. La Hipótesis del "Mecanismo de Dos Células"
La teoría dominante sugiere que la patología no se debe al defecto en sí mismo, sino a la coexistencia y la interacción incorrecta entre estas dos poblaciones de neuronas:

Función de $PCDH19$: La Protocadherina 19 es una proteína de adhesión celular. Su trabajo es ayudar a que las neuronas "se reconozcan" y se unan correctamente para formar circuitos neuronales.
Disrupción del Circuito: Cuando las neuronas normales (con la proteína funcional) intentan formar conexiones con neuronas mutadas (que no tienen la proteína funcional o tienen una defectuosa), el proceso de adhesión falla.
Resultado Patológico: La incapacidad de las neuronas de adherirse correctamente, debido a la falta de homogeneidad genética, lleva a una desorganización de los circuitos neuronales. Esta desorganización es lo que se cree que causa la hiperexcitabilidad, la inestabilidad eléctrica y la aparición de las crisis epilépticas en racimos.

❓ ¿Por qué los hombres no se ven afectados?
Los hombres solo tienen un cromosoma X (XY). Si un niño hereda el cromosoma X mutado (X^mY), todas sus neuronas expresarán el gen mutado (serán uniformemente defectuosas).

Ausencia de Mosaicismo: No existe la mezcla de células normales y defectuosas.
Adhesión Uniforme: Dado que todas las neuronas son genéticamente iguales (con el defecto), teóricamente aún pueden "reconocerse" entre sí de manera uniforme o simplemente tolerar mejor la ausencia de la proteína, lo que lleva a la formación de circuitos neuronales más estables y, por lo tanto, a la ausencia de síntomas epilépticos.

En resumen, la Epilepsia PCDH19 no es causada por el gen defectuoso en sí, sino por el conflicto entre las dos poblaciones de neuronas (normales vs. mutadas) generado por la inactivación aleatoria del cromosoma X en las mujeres.

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