El gen y la enzima PRMT9 (Proteína Arginina Metiltransferasa 9) desempeñan un papel crucial en los trastornos del neurodesarrollo, particularmente en la discapacidad intelectual, debido a su función en el splicing alternativo y el desarrollo sináptico.
Mecanismo de Disfunción en el Neurodesarrollo
La vinculación de PRMT9 con los trastornos del neurodesarrollo se establece a través de la pérdida de su función enzimática, lo que desencadena una cascada de eventos perjudiciales para el sistema nervioso central (SNC):
1. Mutaciones y Pérdida de Función
Se han caracterizado mutaciones de pérdida de función en el gen $PRMT9$ (como la mutación G189R) en pacientes con discapacidad intelectual. Estas mutaciones tienen un doble efecto:
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Abolen la actividad metiltransferasa de PRMT9.
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Reducen la estabilidad de la proteína.
2. Disregulación del Splicing Alternativo
El efecto patológico principal se debe a que la proteína PRMT9 es una metiltransferasa de tipo II que cataliza la metilación simétrica del factor de splicing SF3B2 (también conocido como SAP145).
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La pérdida de la actividad PRMT9 resulta en la ausencia de metilación de su sustrato SF3B2.
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Esto desregula la interacción entre SF3B2 y el pre-ARNm, lo que lleva a un splicing alternativo aberrante en un gran número de genes (alrededor de 1,900 genes en modelos de ratón).
3. Desarrollo Sináptico Anormal
Dado que el splicing alternativo es fundamental para el correcto desarrollo y función de las neuronas, el fallo de la vía PRMT9/SF3B2 tiene consecuencias directas en la estructura cerebral:
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La alteración masiva del splicing en el hipocampo (una región clave para la memoria y el aprendizaje) provoca un desarrollo sináptico anormal.
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Esto se manifiesta en modelos animales con deterioro del aprendizaje y la memoria.
Se han informado unos 16 casos reportados de esta alteración a nivel mundial.
En resumen, PRMT9 es vital para el desarrollo neuronal normal al actuar como un regulador maestro del splicing de ARNm. Las mutaciones con pérdida de función comprometen este proceso, lo que resulta en discapacidad intelectual, rasgos dismórficos y anormalidades de comportamiento en humanos.
BIBLIOGRAFÍA: